Au trecut 20 de ani de cand Rambo a ajutat pe rebeli sa se apare impotriva invaziei rusilor in Afghanistan si in aceste zile fostul soldat duce o viata linistita in nordul Tailandei. Insa in ciuda faptului ca Rambo a luat o pauza, razboiul civil a intrat in al 60-lea an si in fiecare zi din ce in ce mai multi rebeli, mercenari, medici si voluntari trec prin satul in care locuieste veteranul, majoritatea gasindu-si sfarsitul in mijlocul luptei.Intr-o zi, Sarah si Michael Benett sosesc in sat si il roaga pe Rambo sa ii ajute sa navigheze pe raul Salween pentru a putea duce medicamente si hrana tribului Karen. Nu pot merge pe drumul obisnuit deoarece armata birmaneza a amplasat mine pe tot traseul, facand astfel imposibila traversarea regiunii.
